Variantes patogênicas no gene AP1G1 foram recentemente associadas à síndrome de Usmani-Riazuddin (https://www.omim.org/entry/619548?search=619548&highlight=619548) (https://www.omim.org/entry/619467?search=619548&highlight=619548), uma condição genética muito rara caracterizada por envolvimento multissistêmico. Essa síndrome se manifesta com sintomas tais como deficiência intelectual, atrasos na fala e no desenvolvimento e anomalias comportamentais. AP1G1 (subunidade gama-1 do complexo 1 de proteínas relacionadas ao adaptador) está localizado em 16q22.2 e codifica a proteína gama-1, subunidade do complexo AP-1, em humanos, que desempenha um papel importante na classificação de proteínas na rede trans-Golgi (TGN). AP1G1 é responsável pela produção da subunidade de 822 aminoácidos da gama-adaptina (α) no complexo AP-1 (AP1α1). Prevê-se que AP1α1 tenha quatro domínios transmembrana, seguidos por um domínio alfa-adaptina C2 no terminal carboxílico, que é conhecido por se ligar à clatrina e a outros receptores em vesículas revestidas (https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2021.05.007).

Recentemente, um primeiro relato de variantes no gene AP1G1 foi descrito em uma coorte de pacientes com deficiência intelectual (DI) moderada a grave, atraso no desenvolvimento e na fala, e problemas comportamentais (https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2021.05.007). Um segundo relato apresentou um caso com algumas características faciais, expandindo o fenótipo da condição (https://doi.org/10.1111/cge.14531). No estudo de Bowman et al (2024), em uma coorte de pacientes com doenças raras sem diagnostico, foi identificado um individuo com DI que apresentou um variante patogenica no gene AP1G1( https://doi.org/10.1111/dmcn.16008).

Investigamos, por meio de sequenciamento do exoma, um indivíduo do sexo masculino diagnosticado, inicialmente, como pertencente ao transtorno do espectro autista com deficiência intelectual moderada. Ele tem nove anos de idade e é gemelar de um casal sem parentesco. Os resultados mostraram uma variante patogênica heterozigótica (p.Arg15Gln) no gene AP1G1 como variante de novo. Essa variante foi relatada com o mesmo status heterozigoto de novo em um paciente alemão em um estudo que atribuiu a designação de síndrome de Usmani-Riazuddin autossômica dominante a indivíduos que apresentavam variantes patogênicas no gene AP1G1^.

Manifestações clínicas de distúrbios do neurodesenvolvimento podem ser vistas em indivíduos de famílias com variantes do gene AP1G1, as quais podem ser leves a graves. As características clínicas incluem epilepsia, atraso no desenvolvimento, atraso na fala, hiperatividade e comportamento agressivo. Um segundo relato sobre a síndrome de Usmani-Riazzudin  revelou uma nova variante  no gene AP1G1, c.1969C>G (p.Leu657Val). Ela expandiu o fenótipo à medida que relataram mais achados clínicos, incluindo características dismórficas (sinofris, estrabismo convergente, hipotelorismo, fissuras palpebrais inclinadas para cima, ponta nasal larga, vermelhão do lábio superior e inferior espesso), dentes anormais, massa muscular levemente subdesenvolvida, braquidactilia leve, sulcos palmares profundos e clinodactilia nas mãos^4.. Além disso, foi um caso de herança heterozigótica, como relatado na maioria dos casos, seguindo um modelo dominante (https://doi.org/10.1111/cge.14531). Entre as 13 famílias relatadas até o momento, duas apresentaram herança homozigótica. Em ambos os casos, os casamentos dos pais dos afetados eram consanguíneos, sugerindo um modelo de herança recessiva. Em transtornos do neurodesenvolvimento, a interpretação de variantes segue principalmente o princípio da penetrância completa, onde casos esporádicos são tipicamente associados a variantes de novo. Com exceção dessas duas famílias, todos os outros casos envolvem variantes de novo. É possível identificar um modelo de herança recessiva quando há uma variante bialélica herdada de ambos os pais, enquanto um modelo de herança dominante pode ser reconhecido quando as variantes que causam o fenótipo são de novo.

Analisar os fenótipos descritos nos relatos anteriores e no presente caso nos permite apontar a possibilidade de um desenho fenotípico da síndrome. Conforme mostrado pela analise, 100% dos pacientes apresentaram deficiência intelectual, atraso no desenvolvimento, atraso na fala, problemas comportamentais e hipotonia, além de outras características clínicas frequentes, como defeitos nos membros (83%), características faciais (66%) e anormalidades ósseas/musculares (58%). Epilepsia foi encontrada em 38% dos casos. Com base nessas informações, é possível afirmar que o fenótipo da síndrome é marcado por deficiência intelectual, atraso no desenvolvimento, atraso na fala, problemas comportamentais e hipotonia, seguidos por defeitos nos membros, dismorfologia facial e espasticidade.

Até o presente momento, foram publicados três estudos relatando 13 famílias com variantes no gene AP1G1, sendo elas duas variantes missense homozigotas bialélicas (c.737C>A [p.Pro246His] e c.1105A>G [p.Met369Val]); nove variantes heterozigotas de novo, incluindo seis missense (c.44G>A [p.Arg15Gln], c.103C>T [p.Arg35Trp], c.104G>A [p.Arg35Gln], c.747G>T [p.Gln249His], c.2459C>G [p.Pro820Arg]) e c.1969C>G [p.Leu657Val]), duas frameshift (c.229delC [p.Gln77Lys*11] e c.399_400del [p.Glu133Aspfs*37]), uma variante intrônica (c.9282A>C [p.?]) e uma deleção intersticial de 209 kb 16q22.2 abrangendo o gene AP1G1 As variantes no gene AP1G1 estão distribuídas em todos os 22 exons codificadores e,  embora existam três variantes no exon 3, ele não é um hotspot claro. Nosso caso representa a 14ª família, adicionando mais um caso à literatura, contribuindo para a disseminação da informação de que o gene AP1G1 está de fato associado ao transtorno do neurodesenvolvimento e está presente em diferentes populações. Portanto, a identificação da variante neste paciente brasileiro foi importante para definir o diagnóstico e revisar as características clínicas que contribuem para o delineamento clínico da condição. Até onde sabemos, este é o primeiro caso brasileiro e o quarto relato mostrando uma variante patogênica em AP1G1 associada à raríssima síndrome de Usmani-Riazuddin.