Os rápidos avanços em biologia molecular, genética e genômica culminaram no aumento do diagnostico dos transtornos do neurodesenvolvimento (TNDs), que são agrupados por sua biologia, particularmente os genes e variantes que os causam. No entanto, a heterogeneidade clínica nos TNDs se reflete em extrema heterogeneidade genética fazendo com que o diagnóstico genético seja difícil na maioria dos casos. Transtornos com causa genética simples compreendem uma pequena fração do espectro dos TNDs, portanto, o desafio é desenvolver abordagens ainda melhores para relacionar o fenótipo e o genótipo dos TNDs. Mesmo assim, os TNDs surgem entre muitas condições monogênicas, uma delas recentemente designada como MCCT/CEBALID devido a variantes no gene MN1(https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.11.011).

Embora deleções de 22q12.1 envolvendo o gene MN1 tenham sido relatadas em pacientes com vários graus de atraso no desenvolvimento e anomalias faciais, um fenótipo distinto foi identificado em pacientes com variantes truncadas C-terminais, o que permite que esta condição rara seja reconhecida como uma entidade clínica discreta (https://doi.org/10.1093/brain/awz379). O gene MN1 consiste em dois éxons que codificam uma proteína de 1320 aminoácidos em humanos. O éxon 1 codifica os aminoácidos  de 1 a 1260, enquanto o éxon 2 codifica os 60 aminoácidos C-terminais restantes.

A síndrome de truncamento C-terminal do gene MN1 (MCTT), também conhecida como síndrome CEBALID (defeitos craniofaciais, orelhas dismórficas, anormalidades cerebrais, atraso na linguagem e deficiência intelectual), é uma doença autossômica dominante recentemente descrita. Caracteriza-se por atraso global do desenvolvimento, deficiência intelectual leve a moderada, atraso na linguagem, perda auditiva pré-lingual, anormalidades craniofaciais e anormalidades estruturais cerebrais.  Ate o momento, foram relatados 39 casos de pacientes com síndrome CEBALID/MCTT, apresentando, principalmente, variantes truncadas C-terminais no gene MN1. Entre esses pacientes, 56% apresentam variantes truncadas no exon 2 do gene MN1; 25% apresentam variantes na extremidade 3′ do exon 1, que também produz proteínas MN1 truncadas C-terminais, e 18% apresentam variantes na região mais N-terminal do gene MN1 (https://doi.org/10.1002/jdn.10154), 

(https://doi.org/10.1002/mgg3.1965). 

O fenótipo causado por variantes localizadas na região N-terminal do exon 1 é mais brando do que quando as variantes estão localizadas na região C-terminal do exon 1 ou no exon 2. Analisando dados extraídos de relatos publicados, observa-se que características como defeitos no crânio, dismorfismo facial, atraso de linguagem, deficiência intelectual e atraso no desenvolvimento são mais frequentes em pacientes com variantes na região C-terminal do exon 1 ou exon 2 do que na região mais N-terminal do exon 1. No entanto, independentemente da localização da variante no gene, as características clínicas que se sobrepõem e são mais frequentes são dismorfismo facial, atraso de linguagem, problemas auditivos, anormalidades cranianas e deficiência intelectual.

Outras características clínicas, como problemas de alimentação, anomalias oftalmológicas, anormalidades dentárias e achados anormais na ressonância magnética cerebral, são mais frequentes em pacientes com variantes do exon 2. Dentre essas características, apenas problemas de alimentação e anomalias dentárias e oftalmológicas foram encontrados em 12,5% dos pacientes com variantes na região N-terminal e em aproximadamente 20% dos pacientes com variantes na região C-terminal do exon 1. Esses achados indicam que pacientes com variantes na região N-terminal do exon 1 apresentam um fenótipo mais brando, enquanto pacientes com variantes no exon 2 apresentam um fenótipo mais grave.

Até o momento, 25 variantes truncadas diferentes foram descritas em MN1: sete na região N-terminal do exon 1, oito na região C-terminal do exon 1 e 10 no exon 2. Dos 39 casos, cinco apresentaram herança ou provável herança, enquanto os demais foram de novo. Além disso, todas as variantes identificadas foram consideradas heterozigotas. Em transtornos do neurodesenvolvimento, a interpretação das variantes adere predominantemente ao paradigma da penetrância completa, em que casos esporádicos são atribuídos principalmente a variantes de novo. Em MN1, a penetrância completa é claramente observada em indivíduos com síndrome MCTT/CEBALID. Entre os casos hereditários, dois eram de pais afetados e três foram herdados de pais que exibiam mosaicismo.

Embora MN1 seja um gene candidato para os transtornos do neurodesenvolvimento, pesquisas básicas adicionais são necessárias para entender o papel molecular do MN1 no desenvolvimento humano, especialmente a porção C-terminal da proteína.